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      道光二十年（1840）鸦片战争爆发，道光在内外压力下转变禁烟立场。九月，林则徐、邓廷桢被革职，由钦差大臣琦善接任两广总督。王鼎力保林则徐，“至以死生就争之，卒为忌者所持，不能得”，还遭到排挤、疏远。翌年四五月，邓廷桢、林则徐相继被“发往伊犁效力赎罪”。琦善一心议和，撤除海防工事，解散壮勇，致使英军占领香港、虎门，水师提督关天培等战死，琦善被革职解交刑部，王鼎参与审理，以“守备不设，失陷城塞”罪，判处斩监候，待秋审后处决。此时，恰逢黄河在祥符决口。王鼎保举林则徐与自己同治水患，以便其治水立功，被重新启用。因此，在奏报河工进度时，特意另奏：“林则徐襄办河工，深资得力。”治河工程告竣，王鼎料朝廷会论功行赏，林则徐的“罪行”可借此大事化小，在庆贺工程竣工的宴会上，王鼎高兴地请林则徐居首座，一起放怀痛饮。忽传谕旨到，谕曰：“林则徐于合龙后，着仍往伊犁。”对此，林则徐似乎有精神准备，而王鼎却甚感意外，气愤难平，决心返京后，继续抗争。道光二十二年（1842）二月中旬，当林则徐离河工登上戍途时，王鼎挥泪送别。林则徐也感慨万千，赋诗二首相赠，一面劝慰“元老忧时鬓已霜”，“休为羁臣怅荷戈”；同时对前途也寄予期望：“塞马未堪论得失，相公切莫涕滂沱”；“公身幸保千钧重，宝剑还期赐尚方”。
      王鼎回朝后，正值清军屡次被英军所败，投降派在朝廷占了上风。正月底，朝廷派耆英、伊里布赴浙江求和。四月九日，英军攻陷乍浦，清廷即派伊里布，随后又派耆英与英军议和。王鼎不顾年老体弱多病，放弃休假，坚持上朝议事，力主抗英，反对议和，每当“语及议和，公垂泪操秦音争之强。”他强调一味对敌主和，迁就让步，只能助长其侵略气焰；如果订立割地赔款条约，不仅国家损失惨重，且有失天朝大国尊严；如果恶例轻开，其他各国纷纷效尤，则后果不堪设想。他多次向皇帝“力荐林则徐之贤”，强调林则徐人才难得，应得到重用。同时，王鼎还主张严惩投降派的罪魁祸首穆彰阿和琦善。文华殿大学士、首席军机大臣穆彰阿和协办大学士、直隶总督琦善均系满人，亦是道光亲信。他们把持朝政，力主妥协议和。琦善在广州时，“守备不设，失陷城塞”，被革职问罪，穆彰阿百般庇护，为其开脱罪责。王鼎出于国家民族的利益，置个人安危于度外，和穆彰阿面对面地进行斗争，上朝时一见面，就正义凛然，痛斥其诬陷林则徐，包庇琦善，是非不分，功过不明，处理不公，岂是堂堂首辅所为；又大量揭露其破坏禁烟，一味主张妥协让步，不思抵抗，欺上瞒下，误国害民的罪行。有时，王鼎也顾不得皇帝的尊严和忌讳，在道光和众大臣面前，对穆彰阿“每相见辄厉声诟骂”，“盛气诘责”，“斥为秦桧、严嵩”。对王鼎义正辞严的无情揭露和怒骂，“穆相笑而避之”，“默然不与辩”，好像确有“宰相肚里能撑船”的气度，不答腔，不应战，消极对抗。有时，道光不得不出面调解，借口“卿醉矣”，命太监将王鼎强行搀扶下去。退朝后，王鼎还常“抚案不食，断断辩府中，愤发大骂，同列不阅，上亦稍稍厌之”。这时的道光已完全倒向投降派一边，不仅对王鼎的忠谏听不进去，甚至一些重大决策，也“不必令王鼎知之”。对此，王鼎别无他方，只能一而再、再而三的苦谏。
      四月二十九日上朝，王鼎仍力保林则徐、邓廷桢等人，道光帝有意把话岔开，说王鼎病体未愈，可多调养数日，何必如此着急。王鼎仍不顾一切，继续申述自己的意见。道光帝生气，起立欲去。王鼎着急，牵住皇帝的龙袍大声说：“皇上不杀琦善，无以对天下；老臣知而不言，无以对先皇帝。”道光恼怒，拂衣而去。
      第二天上朝时，皇帝不再召见王鼎。王鼎欲与穆彰阿继续辩论，但久等无果。回寓后，深感木已成舟，无力回天，气愤难平，遂决定效法春秋卫灵公时史鱼尸谏的做法，以自己的生命作最后的抗争。四月三十日晚，他写好遗疏，大意是：条约不可轻许，恶例不可先开，穆不可用，林不可弃。将遗疏揣于怀中，自缢于圆明园寓邸。在国家民族生死存亡的关键时刻，王鼎慷慨献身，以警示世人，挽狂澜于既倒，丹心昭昭，堪为千古诤臣。次日，侍者发现王鼎自缢，正在惊慌失措时，军机处章京陈浮恩来到寓邸。陈系穆彰阿死党，因未见王鼎上朝，心知有异，前来探视，并发现遗疏，知“尸谏”对己不利，遂违犯规定，在未“奏闻得旨”的情况下，私自将尸体解下。这时王沆也从城内赶来，陈浮恩恐吓王沆说：“上方怒，甚不愿再闻此言，若奏之，则尊公恤典必不可得，而子亦终身废弃。”王沆被迫同意陈浮恩将遗疏偷换成一般的谢恩折，以王鼎病故搪塞过去。五月一日，王鼎被晋赠太保，入祀贤良祠，皇帝派成郡王载锐前往祭奠，赏银1500两经理丧事。初六，灵柩入城，皇帝派军机大臣、左都御史何汝霖代为赐奠，并谥号“文恪”。后道光又谕赐恤文、祭文、碑文，其中对王鼎病故之说也有疑问：“何期数日之间，竟作千秋之诀。”但他未深究，只隆重祭奠，优厚抚恤，并将王鼎之大学士位空缺，长达三年，以示笃念之意。